1368年，明太祖朱元璋在此称帝，建都称作南京，是南京建称之始。1368年建立明朝，以南京为京师，南京成为中国的政治、经济、文化中心，迎来历史上的第二次高峰。

明初京师总人口约70万人，是当时中国规模最大、人口最多的城市，也是全世界最大的城市，修造历时达27年的南京明城墙，是世界第一大城垣。鸡笼山麓的国子监学生多达近万人，还有日本、朝鲜、安南、琉球等国的留学生在此学习。